公元前127年，匈奴发生内讧，看守张骞的兵士全部撤回拱卫王庭。妻子迅速替他换上早已缝制好的胡服，把装着符节、丝绢与干粮的包裹塞进他怀里，催促他和甘父赶快逃离。张骞不忍心撇下娘俩要带他们一起走，妻子却不同意，解释说人多目标大，不但容易被发现，而且会拖慢行动速度。张骞倔劲上头非带不可，妻子怕夜长梦多，也不再坚持，背起孩子与丈夫一同消失在浓稠的夜色里。

张骞四人向西跋涉数十天到达大宛，大宛国王听说了他的遭遇和中原的丰美富庶，非常高兴，很想和汉朝通好，就派向导骑上高大骏马以最快速度把张骞带到康居，再辗转到月氏。让张骞意想不到的是月氏人已经征服大夏国，重新建起家园，由月氏王后掌舵。这里土肥地沃，物产丰富，少有侵扰，百姓安居乐业，对匈奴的仇恨早已化作云烟，没有人愿意再生战端，月氏王后直截了当告诉张骞，她不想和遥远的汉朝结盟，也不想和近邻匈奴再结怨。张骞没辙了，只好带着妻儿失落回返。

很不幸，张骞四人行至南山还未进入羌人地盘，又撞上了匈奴人。他被当作牛羊圈禁了一年多，碰上匈奴政变，这才得以脱身逃回长安。武帝刘彻阅览完丝绢线路图，脸上的笑容绽放成一朵盛开的牡丹花，主要原因是张骞历时13年完成了他不为人知的秘密任务——探查征讨匈奴的行军路线。刘彻念及张骞的苦劳，赏赐了他一笔奖金，并提拔他为太中大夫，任命甘父为奉使君。刘彻让张骞介绍出使见闻。张骞从西域诸国地理地形、民情风物讲到部落间的战争和内部政权的更迭；从大宛的宝马、临邛的竹杖、蜀郡的细布等物产说到西域各族与西南身毒、滇越等异邦的商贸往来；从大夏、乌孙、康居等国人民愿意和汉朝交好的愿望谈到汉朝与西域互通商贸，建立友好邦交的策略。一席话引发了刘彻的联翩浮想，激发了他对西南夷族的盎然兴趣，便下旨蜀郡和犍为郡派遣使者，分四路同时出发探访西南诸国，但这四路使者都没有张骞的恒心与毅力，最终未能到达目的地无功而返。

公元前124年，匈奴再次进犯汉朝边境，武帝决定不再被动抵抗，便任命卫青为大将军、张骞为校尉，统领十万精锐出关。张骞熟悉大漠地形和交通状况，知晓草场和水源分布，汉军没有断水缺粮后顾之忧，士气旺盛，打得匈奴人狼狈逃窜。刘彻扬眉吐气，论功行赏，册封张骞为博望侯。可是，人生起伏，世事无常。张骞的侯爷帽子只戴了两年，又被刘彻摘了去。公元前122年，张骞升任卫尉，与李广将军一起从右北平出发征讨匈奴，由于遭遇沙尘暴而延误行军，导致李广被匈奴重兵包围，将士伤亡惨重。刘彻大怒，将张骞关进大牢择日问斩。所幸的是，当时的武帝王朝有一个不成文的规矩，臣子犯错可以拿钱或者官位来抵过，张骞没有积蓄，只好用侯爷帽子来抵罪。

大罪不死，张骞自然对刘彻感激涕零，所以，刘彻征询他开通与大宛、月氏、乌孙、大夏等国商贸，缔结军事同盟意见时，张骞依旧保持满腔热忱，知无不言，言无不尽。刘彻很满意，授予张骞中郎将，全权负责出使乌孙事宜。

公元前119年，张骞奉命率领三百人的使团，携带价值数千万的黄金和礼物，赶着上万头牛羊，浩浩荡荡朝西域进发。此前，骠骑将军霍去病接连打了几场大胜仗，已把匈奴单于赶回漠北老巢，匈奴浑邪王也率众归降汉朝，从金城、河西走廊，沿祁连山直至盐泽一带再无匈奴骑兵骚扰，一路畅通无阻。张骞到达乌孙国后，将礼物赠送给乌孙王并转达了武帝的旨意，而乌孙王对汉朝的诚意和实力半信半疑，没有立即对两国结盟作出明确表态。为了不耽误后续工作，张骞分别派遣副使出使大宛、康居、月氏和大夏，自己则留下来做乌孙王的思想工作。最后，乌孙王接受了张骞的提议，指派数十个使者带上回礼跟随他回长安答谢武帝，顺便考察汉朝的经济、军事和文化。

张骞完成使命，被授予大行官，专门负责邦交和少数民族事务。一年后，他旧病复发与世长辞，葬在家乡，刘彻允许后人给他修祠建堂，受时人祭拜。

接下来的十余年间，武帝派出多批使者踏着张骞的足迹出使西域诸国，继续实施他的宏图大业。随着大汉帝国经济和军事实力的增强，国际声望的提升，西域各族都愿意和汉朝交好，文化交流和商业贸易频次日益增多，“丝绸古路”因此逐渐兴盛繁荣起来。

张骞和他开辟的丝绸之路轰动当世，深刻影响后世。班固在《汉书》中评价“张骞始开西域之迹。”梁启超称赞其为“坚忍磊落奇男子，世界开幕第一人”。一代又一代的文人墨客更是不惜赞美之词，以小说、诗歌、戏曲和绘画等方式来讲述张骞出使西域的传奇故事，颂扬他不惧生死、忍辱负重、坚忍不拔的品格